复旦大学基础医学院高谦教授等与美国国立卫生院等合作，历经4年，首次揭示了多药联用下病人体内结核菌的“微变化”过程。这为降低结核病人的耐药率和提高治愈率提供了重要参考。该研究论文已在线发表在最新一期国际着名生物遗传学期刊
《基因组生物学》上。
耐药率的攀升是结核病防控面临的巨大挑战。为提高结核病人的治愈率，世界卫生组织建议结核病治疗方案中应至少包括4种“有效药物”（即该病人所感染的结核菌不具有耐药性的药物），制订此治疗方案必须依赖结核菌耐药信息，但传统的耐药检测需耗时1个月～2个月，我国约90%的结核病人未进行耐药检测，治疗存在较大的盲目性。如果病人感染的是耐药菌，病人体内结核菌的基因组会发生什么改变？是否会导致进一步的耐药性积累？
为搞清楚上述问题，高谦教授科研团队从52例结核病人的队列中选取了12例具有代表性的病人在治疗前后不同时间节点共53个样本进行深度测序，以观察和检测结核菌群体中比例较低的突变，并追踪和深入研究这些突变的动态变化。结果发现，病人体内结核菌群体中存在大量比例较低的突变，说明结核菌在治疗前就已经积累了较大的突变库，并且这些突变可能成为耐药突变的来源。在有效药物数量大于4种的治疗方案下，结核菌群体中的低频突变会受到有效清除，并使结核菌群体在遗传上保持稳定，未发现耐药突变的积累；但在有效药物数量少于4种的治疗方案下，结核菌的变化则截然不同：携带耐药突变的结核菌在群体中的比例不断上升，且结核菌从敏感变成耐药，并出现由低浓度耐药向高浓度耐药转变等。这些结果说明，多药联用治疗方案中的有效药物数量是决定结核菌是否发生耐药性积累的关键。也就是说，如果结核病人感染的是一株耐药菌株，并且已经对某些药物耐药，如果再继续使用这些药物只会进一步增加耐药性积累的风险，从而影响治疗效果。高谦认为，临床中的经验性治疗很容易导致治疗方案中有效药物数量少，结核菌在治疗过程中进一步积累新的耐药突变的现象，从而影响治愈率。
该研究结果提示，及时准确地掌握耐药检测结果，对制订有效治疗方案，并根据耐药的变化及时调整治疗方案，减少耐药结核病产生尤为重要。高谦告诉记者，目前已有耐药分子诊断技术可将耐药检测时间缩短到2小时～3小时，但因成本较高等因素，一直未能在临床中推广。因此，新的快速耐药诊断技术的推广应用迫在眉睫。
